Obésité : un gène pressenti écarté, des essais cliniques à repenser

Certaines obésités rares sont causées par un seul gène défaillant. NCOA1, acteur d'une voie clé du contrôle de l'appétit et du poids, était un candidat plausible.

Afin de réévaluer son rôle, le Dr Amélie Bonnefond, Jérôme Delplanque et leurs collègues de l'EGID ont croisé expériences en laboratoire et analyse génétique de près de 200 000 participants de la UK Biobank. Résultat : les variants rares de NCOA1, pourtant jugés potentiellement délétères, ne sont liés ni à un risque accru d'obésité, ni à un excès de masse grasse.

Le setmélanotide, traitement de précision de certaines obésités génétiques rares, est évalué dans des essais cliniques. Ces résultats remettent en question l'intérêt d'y inclure les porteurs de variants de NCOA1. Ils invitent à ne plus considérer NCOA1 comme critère pour orienter les patients vers ce type de traitement.

Un gène biologiquement plausible n'est pas forcément un gène causal. Cette étude rappelle l'importance de confronter les hypothèses génétiques à de très grandes cohortes avant de s'en servir pour orienter les patients. Elle contribue ainsi à une médecine de précision plus fiable, qui cible les bonnes personnes et concentre les efforts de recherche sur les gènes réellement impliqués dans l'obésité.

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Human genetic evidence challenges NCOA1 as a monogenic obesity gene
Jérôme Delplanque, Audrey Leloire, Lauriane Le Collen, Hélène Loiselle, Bénédicte Toussaint, Emmanuel Vaillant, Frédéric Allegaert, Timothée Beke, Guillaume Charpentier, Sylvia Franc, Beverley Balkau, Michel Marre, Emma Henriques, Emmanuel Buse Falay, Mehdi Derhourhi, Philippe Froguel, Amélie Bonnefond
Cell Reports Medicine