Traitement novateur contre la tuberculose : le mécanisme dévoilé

Une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement de la tuberculose, dont le concept a été développé à Lille, est basée sur l’association de la molécule alpibectir à l'éthionamide (un antibiotique utilisé habituellement dans le traitement de la tuberculose multi-résistante). Ce traitement baptisé AlpE a déjà montré son efficacité lors d’essais cliniques[1], conduits par les partenaires BioVersys, GSK et TASK. Publiée dans Nature Communications, l’étude apporte un éclairage détaillé sur le mécanisme moléculaire sous-jacent à cette association innovante et contribue à expliquer son potentiel thérapeutique, insufflant un nouvel élan au développement de médicaments contre cette maladie.

La tuberculose demeure en effet l'une des maladies infectieuses les plus meurtrières au monde, la première cause de mortalité due à un agent infectieux unique. Selon l'OMS, la tuberculose a causé environ 1,23 million de décès en 2024 et 10,7 millions de personnes ont contracté la maladie la même année. De plus, on estime qu'environ un quart de la population mondiale est infectée par la bactérie qui en est responsable, Mycobacterium tuberculosis, principalement sous forme latente, donc sans avoir de symptômes. La menace que représente la tuberculose est encore aggravée par l'émergence continue de souches résistantes aux médicaments. Celle-ci est alimentée par les interruptions de traitement, l'observance incomplète et le renouvellement encore limité des nouveaux médicaments antituberculeux.

C'est dans ce contexte que les équipes de recherche du centre d'infection et d'immunité de Lille (CIIL) et du laboratoire médicaments et molécules pour agir sur les systèmes vivants (M2SV) ont développé une stratégie originale. Car l’éthionamide a besoin d’être « activée » par des enzymes de la bactérie responsable de la tuberculose pour ensuite la tuer. C’est pourquoi ils ont cherché à stimuler des voies alternatives et plus efficaces de cette « bioactivation ». Ce qui les a conduit à associer au traitement une nouvelle molécule, l'alpibectir, qui agit selon un mode d'action inédit. Non seulement elle renforce la bioactivation et l'efficacité antibactérienne de l'éthionamide, y compris contre les souches résistantes. Mais, en reprogrammant l'expression des gènes de la bactérie responsable de la tuberculose, l’alpibectir exerce sa propre activité antibactérienne intrinsèque.

Vingt ans de recherches

Ces travaux constituent l'aboutissement d'une recherche de pointe initiée en 2004 par l'étude du mécanisme d'action de l'éthionamide et l'identification des premières voies de bioactivation, suivies en 2009 par l'identification des premiers potentialisateurs, publiés dans Nature Medicine. En 2017, une nouvelle voie de bioactivation de l'éthionamide a été découverte grâce à des molécules originales synthétisées à Lille, donnant lieu à une publication dans Science, suivie quatre ans plus tard d'une seconde dans Science Translational Medicine. Ce parcours de 20 ans illustre comment la plasticité bactérienne, généralement perçue comme un facteur de résistance, peut se transformer en opportunité thérapeutique. L'élucidation de ce mécanisme d'action a représenté un véritable défi scientifique, rendu possible par une collaboration multidisciplinaire entre biologistes, pharmacologues, biophysiciens et chimistes, issus des milieux académiques et privés. L’alpibectir poursuit désormais son développement auprès des patients, avec l’espoir d’enrichir l’arsenal thérapeutique à la disposition des cliniciens confrontés à l’une des maladies infectieuses les plus persistantes au monde.